زنجیره واکنش هایی که باعث حمله گلوتن به دستگاه گوارش و سلیاک می گردد، پیدا شد
به گزارش تصویر کانادا، مغز انسان گاهی در تشخیص پیغام های خطر دچار اشتباه های سهمگینی می گردد، اما در دستگاه گوارش این اشتباه به یک جنگ داخلی تمام عیار تبدیل می گردد. بیماران مبتلا به سلیاک سال هاست که با این اشتباه جبران ناپذیر زندگی می نمایند؛ زیستنی توأم با پرهیز دائمی از کوچک ترین تکه های نان یا هر ماده غذایی حاوی گندم، جو و چاودار. سوال اصلی همیشه این بوده که چگونه یک پروتئین خوراکی ساده می تواند چنین خرابی های گسترده ای در بافت روده کوچک به بار آورد. پاسخ به این معما در مکانیزم های ریز سلولی نهفته است که تا پیش از این تصویر مبهمی از آن داشتیم.
پژوهشگران با آنالیز ده ها مطالعه پیشین توانسته اند قطعات این پازل پیچیده را کنار هم بگذارند تا مشخص شود واکنش سیستم ایمنی ناگهانی نیست، بلکه یک واکنش زنجیره ای دسته جمعی است. در این فرآیند، مولکول ها و سلول های مختلف دست به دست هم می دهند تا یک هشدار اشتباه را آن قدر بزرگ نمایند که بافت سالم روده از پا درآید. آنالیز مسیرهای مولکولی نشان می دهد که فرآیند تخریب حاصل یک سوءتفاهم ژنتیکی ساده نیست، بلکه یک دومینوی زیستی است. آیا واقعاً می توان روزی این زنجیره شوم را متوقف کرد؟ یا شاید بتوان با هدف قرار دادن یکی از حلقه های اولیه، بدون احتیاج به رژیم های سخت و طاقت فرسا، آرامش را به دستگاه گوارش این بیماران بازگرداند؟
???? لیست بخش های این نوشته (کلیک کنید)
- نقش آنزیم بی قرار؛ جرقه ای که باروت سیستم ایمنی را روشن می نماید
- تقویت نماینده های محیطی و ارتش سلول های نابودگر در روده
- میکروبیوم گوارش و سلول های ساختاری؛ همدستان پنهان در آسیب بافتی
- تاریخچه تحول شناخت علمی از بیماری سلیاک
- سوءبرداشت های رایج درباره حساسیت به گلوتن و سلیاک
- چرا بعضی افراد با وجود داشتن زمینه ژنتیکی هرگز به سلیاک مبتلا نمی شوند؟
- آیا افق درمانی آینده بدون رژیم سخت فاقد گلوتن میسر خواهد بود؟
نقش آنزیم بی قرار؛ جرقه ای که باروت سیستم ایمنی را روشن می نماید
بیماری سلیاک یک اختلال خودایمنی مزمن است که نزدیک به یک درصد از جمعیت دنیا با آن دست و پنجه نرم می نمایند. در حالت عادی، هضم غذا فرآیندی آرام برای جذب مواد مغذی است، اما ورود پروتئین گلوتن به گوارش افراد مبتلا، حکم اعلام جنگ را دارد. پژوهش های تازه از دانشگاه رم تور ورگاتا (University of Rome Tor Vergata) که با آنالیز بیش از 100 سند علمی هم راستا انجام شده، نشان می دهد فرآیند هضم گلوتن چطور به نقطه ای بحرانی می رسد. در شرایط معمولی، آنزیمی به نام ترانس گلوتامیناز بافتی 2 (tissue transglutaminase 2) یا به اختصار TG2 در دیواره روده حالت غیرفعال دارد و کار خود را به آرامی انجام می دهد. اما وقتی فشار محیطی یا التهاب اولیه رخ می دهد، این آنزیم ناگهان بیش از حد فعال می شود.
فعالیت بیش از اندازه این آنزیم تغییراتی در ساختار پروتئین گلوتن ایجاد می نماید که ساختار تازه را در چشم سیستم دفاعی بدن شبیه به یک مهاجم خارجی جلوه می دهد. لنفوسیت های تی که مانند سربازان حافظ امنیت بدن هستند، با مشاهده این پروتیئن تغییریافته وارد عمل می شوند. این ورود ناگهانی همان آغاز واکنش دومینویی است که سیستم ایمنی را از حالت مراقبت طبیعی خارج نموده و به یک خطای مداوم سوق می دهد. آسیب بافتی حاصل از این فرآیند نشان می دهد که خطای شناسایی تنها به ساختار ژنتیکی محدود نمی شود، بلکه نحوه رفتار آنزیم ها در شرایط استرس زیستی نقش شتاب دهنده دارد (هرچند در نگاه اول شاید ژنتیک متهم اصلی به نظر برسد). همین تغییر رفتار آنزیم باعث می شود که حتی مقادیر بسیار ناچیز گلوتن هم بتواند آشوبی بزرگ به پا کند.
تقویت نماینده های محیطی و ارتش سلول های نابودگر در روده
داشتن ژن های مرتبط با سلیاک به تنهایی باعث بروز بیماری نمی شود؛ چرا که بسیاری از افراد با داشتن همین زمینه ژنتیکی، هرگز تا انتها عمر دچار مشکل نمی شوند. این واقعیت نشان می دهد که عوامل دیگری باید نقش تقویت نماینده (Amplifier) را ایفا نمایند تا آتش سیگنال های ایمنی شعله ور شود. سلول های تی پس از فعال سازی، سیگنال های شیمیایی التهابی فراوری می نمایند که گویی شیپور جنگ را در سراسر دیواره گوارش به صدا درمی آورد. این پیغام های شیمیایی سلول های دیگری را فرا می خوانند که لنفوسیت های درون اپیتلیالی (intraepithelial lymphocytes) نام دارند. این سلول های مهاجم مستقیماً به پوشش داخلی روده حمله می نمایند و سلول های سالم پرزهای روده را از بین می برند.
تخریب این پرزها جذبی باعث می شود گوارش با مسائل شدیدی مانند سوءجذب، اسهال، نفخ و دردهای مداوم روبرو شود. اما داستان به همین جا ختم نمی شود. پژوهش های اخیر ثابت نموده اند که سلول های ساختاری روده یا همان سلول های استرومایی (stromal cells) تنها تماشاگر این خرابی ها نیستند. آن ها با تبادل پیغام های پیچیده با سیستم ایمنی، فرآیند تخریب را تداوم می بخشند و مانع از ترمیم طبیعی دیواره می شوند. این ارتباط متقابل میان سلول های ایمنی و بافت ساختاری، حلقه مفقوده ای بود که نشان می دهد چرا التهاب در روده مبتلایان به این سرعت خاموش نمی شود و حالت مزمن به خود می گیرد.
میکروبیوم گوارش و سلول های ساختاری؛ همدستان پنهان در آسیب بافتی
تعادل باکتری های موجود در گوارش که آن را به عنوان میکروبیوم می شناسیم، عامل مشخص نماینده دیگری در کنترل یا تشدید سلیاک است. بهم خوردن تعادل این جانداران میکروسکوپی می تواند روی فعالیت آنزیم TG2 تأثیر مستقیم بگذارد و حتی نحوه شکسته شدن گلوتن را تغییر دهد. علاوه بر باکتری ها، سایر پروتئین های موجود در گندم و بعلاوه سیگنال های شباهت یافته به ویروس ها مانند اینترفرون های نوع یک (type I interferons) فشار روی دیواره روده را دوچندان می نمایند. مجموع این عوامل محیطی و زیستی در کنار هم شرایطی را می سازند که پوشش گوارشی آسیب پذیرتر از همواره شود و در برابر حملات سلولی تاب نیاورد.
نتایج تحقیقات گوناگون که در نشریاتی چون Gastroenterology نیز بازتاب داشته، تأکید می نماید که بافت روده تنها یک قربانی منفعل نیست، بلکه خود در اثر استرس های واردشده، در بازفراوری سیگنال های آسیب همکاری می نماید. با درک این زنجیره پیچیده، جامعه پزشکی اکنون با دید شفاف تری در پی راهکار های درمانی تازه است. اگر بتوان فرآیند ارتباط سلول های استرومایی یا فعالیت غیرعادی آنزیم را مهار کرد، شاید بتوان بدون تغییر رژیم های سخت غذایی، جلوی آسیب به بافت های گوارشی را گرفت و کیفیت زندگی بیماران را متحول ساخت.
تاریخچه تحول شناخت علمی از بیماری سلیاک
توصیف های اولیه از علائم سلیاک به دوران یونان باستان بازمی شود، جایی که آرتیوس کاپادوکیه ای یونانی در قرن اول میلادی واژه کوئلیاکوس را برای توصیف بیماران مبتلا به درد مزمن شکم به کار برد. با این حال، معما تا قرن بیستم بی پاسخ ماند. در طول جنگ دنیای دوم، خبرنگاران متخصص بچه ها اهل هلند به نام ویلم کارل دیکه متوجه نکته ای عجیب شد. در زمان قحطی نان در نیدرلند، نرخ مرگ ومیر بچه ها مبتلا به نارسایی های گوارشی به شکل چشمگیری کاهش یافت. اما با انتها جنگ و توزیع دوباره نان، علائم بیماری دوباره شدت گرفت. این مشاهده تاریخی نقطه عطفی شد تا ارتباط مستقیم میان گندم و تخریب بافت گوارش کشف شود.
در دهه های بعدی، پیشرفت فناوری های میکروسکوپی و زیست شناسی مولکولی ابعاد تازه ای از این بیماری را روشن ساخت. دانشمندان در دهه 1980 متوجه شدند که سلیاک یک مشکل ساده عدم تحمل غذایی نیست، بلکه ریشه در واکنش های پیچیده خودایمنی دارد. کشف آنزیم TG2 در سال 1997 به عنوان آنتی ژن اصلی در بیماری سلیاک، فهم بشر را از این بیماری یک گام بزرگ به جلو برد. امروزه ما می دانیم که بیماری سلیاک الگویی کامل از چگونگی تقابل ژنتیک، تغذیه و سیستم ایمنی بدن است.
سوءبرداشت های رایج درباره حساسیت به گلوتن و سلیاک
در بالین و میان عامه مردم، سه حالت کاملاً متفاوت یعنی سلیاک، آلرژی به گندم و حساسیت غیرسلیاکی به گلوتن غالباً با یکدیگر اشتباه گرفته می شوند، در حالی که مسیرهای پاتوفیزیولوژیک متفاوتی دارند. آلرژی به گندم یک واکنش ایمنی نوع یک (واکنش سریع) و متکی بر پادتن های IgE است که لزوماً ربطی به فرآیندهای آتروفی پرزی ندارد و علائمی نظیر کهیر، آنژیوادم یا اسپاسم های حاد تنفسی و گوارشی ایجاد می نماید. در مقابل، حساسیت غیرسلیاکی به گلوتن (NCGS) واکنشی است که در آن فرد پس از مصرف گلوتن دچار علائم گوارشی یا برون گوارشی می شود، اما برخلاف سلیاک، نه اتوآنتی بادی های اختصاصی (مانند anti-tTG) در خونش یافت می شود و نه در بیوپسی روده باریک (طبق طبقه بندی مارش) اثری از آتروفی پرزها یا هیپرپلازی کریپت ها به چشم می خورد. عدم تفکیک این سه شرایط سبب تجویزهای نادرست و سردرگمی بیماران می شود.
(تشخیص حساسیت غیرسلیاکی به گلوتن (NCGS) یک تشخیص حذفی (Diagnosis of exclusion) است و آزمایشگاه یا مارکر بیولوژیک اختصاصی ندارد. برای اثبات آن، ابتدا باید بیماری سلیاک (با منفی شدن anti-tTG و EMA) و آلرژی به گندم (با عدم افزایش IgE اختصاصی) کاملاً رد شوند و بیوپسی روده باریک نیز نمای نرمال (مارش 0 یا 1) داشته باشد. در نهایت، قطع علائم بالینی بیمار با رژیم فاقد گلوتن و عود مجدد آن پس از روبروه کنترل شده با گلوتن (Guten challenge)، تشخیص NCGS را قطعی می نماید.)
اشتباه رایج دیگر، تبدیل شدن رژیم فاقد گلوتن به یک مد سلامت محور عمومی است. گروهی تصور می نمایند حذف گلوتن نوعی سم زدایی یا روشی برای بهبود عملکرد گوارش در افراد سالم است. از منظر فیزیولوژی تغذیه، حذف بی علت غلات کامل بدون اندیکاسیون پزشکی، منابع مهم فیبر پری بیوتیک، ویتامین های گروه B و بعضی ریزمغذی ها را از رژیم غذایی حذف می نماید. از سوی دیگر، فرآوری صنعتی محصولات تجاری فاقد گلوتن اغلب احتیاجمند افزودن چربی های اشباع، قند و نشاسته های با نمایه گلیسمی بالا است. بنابراین، رژیم حذف گلوتن یک مداخله درمانی هدفمند برای آسیب بافتی اثبات شده است، نه یک الگوی سبقت جو برای ارتقای سلامت در افراد سالم.
چرا بعضی افراد با وجود داشتن زمینه ژنتیکی هرگز به سلیاک مبتلا نمی شوند؟
ژن های HLA-DQ2 و HLA-DQ8 به عنوان کلیدهای اصلی ژنتیکی در بروز بیماری سلیاک شناخته می شوند و تقریباً تمام بیماران مبتلا دارای حداقل یکی از این دو واریانت هستند. اما نکته شگفت انگیز این است که حدود 30 تا 40 درصد از جمعیت عمومی دنیا نیز این ژن ها را در بدن خود دارند، ولی تنها حدود 1 درصد از کل جمعیت به این بیماری مبتلا می شوند. این شکاف بزرگ نشان می دهد که حضور ژن های مذکور شرط ضروری است اما به هیچ وجه شرط کافی نیست. سیستم ایمنی بدن دارنده ژن، تا زمانی که عوامل محرک ثانویه وارد میدان نشوند، کنترل خود را حفظ می نماید و پپتیدهای گلوتن را به عنوان تهدید در نظر نمی گیرد.
شرح این پدیده در نحوه تعامل ژنتیک با محرک های محیطی و اپپی ژنتیک نهفته است. عفونت های ویروسی در دوران کودکی (مانند روتارئوس ها یا رئوویروس ها)، تغییرات ناگهانی در ترکیب میکروبیوم گوارش به علت مصرف زیاد آنتی بیوتیک ها، و حتی اندازه استرس های سلولی می توانند به عنوان کلید روشن نماینده این ژن های خاموش عمل نمایند. تا زمانی که این عوامل ثانویه واکنش های التهابی اولیه را شکل ندهند، آنزیم TG2 فعال نمی شود و زنجیره آسیب سلولی راه نمی افتد. بنابراین، فرد می تواند تمام عمر با وجود داشتن زمینه ژنتیکی، نان مصرف کند و هیچ مسئله ای در دستگاه گوارش خود احساس نکند.
آیا افق درمانی آینده بدون رژیم سخت فاقد گلوتن میسر خواهد بود؟
پاسخ کوتاه به این پرسش مثبت است، اما احتیاجمند زمان و تکمیل آزمایش های بالینی است. در حال حاضر تنها درمان استاندارد سلیاک، پرهیز 100 درصدی و دائمی از گلوتن است که به علت حضور پنهان این پروتئین در بسیاری از صنایع غذایی و دارویی، بسیار سخت است. اما با کشف دقیق زنجیره واکنش ایمنی، داروسازان در پی ساخت داروهایی هستند که به جای تغییر رژیم غذایی، این زنجیره تخریب را در نقاط حساس قطع نمایند. یکی از روینمودهای اصلی، ساخت مهارنماینده های آنزیم TG2 است تا جلوی دستکاری مولکولی گلوتن و تبدیل آن به یک عامل خطر گرفته شود.
رویکرد واعد دیگر استفاده از آنزیم های خوراکی طراحی شده (پپتیدازها) است که قادرند قطعات سخت پروتئین گلوتن را در معده، پیش از رسیدن به روده کوچک، تجزیه نمایند تا اصلاً به سیستم ایمنی عرضه نشوند. بعلاوه درمان های مبتنی بر ایجاد رواداری ایمنی (Immune Tolerance) در حال آنالیز هستند که در آن ها سیستم دفاعی بدن آموزش می بیند تا دوباره گلوتن را به عنوان یک ماده بی خطر بپذیرد. اگر این روش ها در مراحل پیش بالینی و بالینی پیروز شوند، در آینده بیماران سلیاک قادر خواهند بود بدون ترس از تخریب روده، مانند سایر افراد جامعه غذاهای معمولی مصرف نمایند.
جمع بندی نهایی
شناخت دقیق واکنش های زنجیره ای در بیماری سلیاک، مسیر علم را از توصیف ساده علائم به سمت مهار هوشمندانه ریشه های مولکولی تغییر داده است. اکنون می دانیم که حمله سیستم ایمنی به بافت گوارش حاصل یک اشتباه ایزوله نیست، بلکه نتیجه همکاری خطای آنزیمی، اختلال میکروبیوم و سیگنال دهی معیوب سلول های ساختاری است. قطع این زنجیره در مراحل اولیه می تواند افق های درمانی تازه ای بگشاید که بیماران را از وابستگی مطلق به رژیم های سخت بی احتیاج کند. آینده مدیریت سلیاک نه در پرهیز مداوم، بلکه در بازگرداندن هوشمندانه رواداری به سیستم ایمنی بدن نهفته است.
منبع: Frontiers in Immunology
منبع: یک پزشک